2023年，獨角獸藥企“塌房”了。

　　他們在大家認為的最佳的時間點上市，享受了眾星捧月般的估值，他們惶恐但不孤獨，因為他們中的很多清楚自身根本達不到獨角獸企業(yè)對應的估值標準。他們有的迷失了，在股價的狂歡中忽略了自身的經(jīng)營。

　　“要得更多，付出也會更多”。這種過高的估值一定程度上“吞噬”了他們。因為高估值通常對應著高預期，高壓之下的他們必須步步都走對，但他們有些是新手。而且當時大家都面臨的是百年難遇的新冠大流行，很多項目因此而延期，之后便是里程碑的延遲。資本對此可以同情卻無法寬容。

　　根據(jù)Choice數(shù)據(jù)庫從納斯達克市場篩選出了7家符合“塌房”內(nèi)涵的獨角獸藥企，他們有一個共同的前提，上市前/剛上市時市值超過10億美元，如今市值卻不足1億美元。他們從獨角獸變成“毒”角獸背后原因是什么？他們正在如何展開自救？是否還有機會重回巔峰？

　　獨角獸走向“塌房”

　　很多獨角獸/超級獨角獸上市前一輪融資的估值或剛上市時的市值，就是其價值的最大值。

　　這一批“塌房”的獨角獸藥企有個共同特點，他們很多都是成立不足五年的年輕公司，在剛成立的兩三年間就完成了IPO發(fā)行，而且他們上市的時間點都是在生物技術泡沫的高點，可以說“他們是帶著泡沫上市的”。他們上市時幾乎都沒有上市產(chǎn)品的臨床階段的公司，有些甚至只有臨床前資產(chǎn)，卻拿到了超過10億美元估值的融資。了解這一背景后，很容易理解他們這兩年發(fā)生的事情。

　　在上市前，Instil Bio（以下簡稱“Instil”）是最熱門的TIL細胞療法公司之一。它當時“熱”到什么程度？Instil招股書有一項數(shù)據(jù)：估值約20億美元，并將IPO的募資金額從1億美元提高到3億美元，對應地它當時只有一項治療實體瘤的Ⅰ期臨床資產(chǎn)ITIL-168。

　　據(jù)了解，ITIL-168是一種自體TIL療法，最初開發(fā)用于治療PD-1抑制劑復發(fā)或難治性晚期黑色素瘤。TIL療法，即從腫瘤組織中分離出腫瘤浸潤的淋巴細胞，在體外培養(yǎng)和大量擴增后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，通過激活并增援這支“沉睡的軍隊”，重新喚醒免疫系統(tǒng)來清除腫瘤。該技術被視為細胞療法里最有潛力先在實體瘤領域實現(xiàn)突破的方向。

　　支撐Instil高估值的還有其一流的創(chuàng)始團隊和獨特的制藥工藝。Instil管理層是由“投資人+產(chǎn)業(yè)科學家”組建而成的，其中兩位高管來自細胞療法先驅之一的Kite Pharma；另一方面，Instil試圖利用優(yōu)化且可擴展的制造工藝來解決TIL療法亟待解決的生產(chǎn)制備問題，同時布局了經(jīng)過基因編輯的TIL產(chǎn)品。

　　這也離不開當時細胞療法賽道備受追捧的大環(huán)境。2018-2021年期間以CAR-T療法為代表的細胞基因療法融資持續(xù)火熱，連續(xù)刷新歷史記錄。以Instil為例，其在上市前兩年內(nèi)進行了四輪累計2億美元的融資，在成立不足3年的情況下完成IPO發(fā)行，并且上市首日市值突破了30億美元。這在2020年之前的納斯達克是難以想象的。

　　兩年后的Instil不會想到IPO竟是它市值的極致時刻，自此以來，Instil進入了股價下跌的漫漫之路。截至2023年6月28日，Instil的股價相較上市首日已跌去98%，市值約7000萬美元。曾經(jīng)的“獨角獸”藥企儼然已經(jīng)成為投資人眼中的“毒角獸”。

　　Benitec Biopharma（以下簡稱“Benitec”）同樣經(jīng)歷了從備受青睞到“塌房”的過程。2020年4月15日，Benitec宣布從澳大利亞遷居美國，并將原來發(fā)行的美國存托憑證（ADS）替換成普通股，這相當于Benitec在納斯達克重新上市。轉換當日該公司市值上漲到14.38億美元。

　　外界都以為Benitec趕在了最佳的時機完成股權的轉換，但誰也沒想到那就是它所能企及的高點了。從當時的情況來看，Benitec僅有一項用于治療眼咽肌營養(yǎng)不良癥的臨床前資產(chǎn)，代號BB-301，顯然它被過度推介了。

　　投資人追捧它的原因在于，他們認為Benitec是基因沉默技術方向的專利，該公司正在開發(fā)的BB-301是最先進的基于ddRNAi平臺的遺傳藥物。ddRNAi平臺將RNA干擾與基因治療結合起來，開發(fā)出在單次給藥后促進致病基因持續(xù)沉默的藥物。

　　其實，無論是RNA還是基因治療在那時都是投資人頗為青睞的前沿技術，而Benitec的技術是兩種技術的結合，高估值就不難理解了。

　　然而這種過度青睞于Benitec而言是不可承受的。受疫情影響，BB-301的IND開發(fā)工作的啟動和預期完成之間存在幾個月的延遲。而在資本寒冬，如果不能按照預期實現(xiàn)里程碑，往往會迎來股價的暴跌反饋。尤其對于Benitec這種技術未經(jīng)驗證的公司，投資人心里都沒有底。至今，Benitec的市值已經(jīng)暴跌至700萬美元左右。與此同時，該公司的審計報告對其持續(xù)經(jīng)營能力表示懷疑，因為如果不籌集額外資金的情況下，Benitec的資金撐不過未來12個月（即今年三季度前）。

　　正在經(jīng)歷類似過程的“獨角獸”藥企還有Finch Therapeutics、Bolt Biotherapeutics、Black Diamond Therapeutics、Orchard Therapeutics、Kronos Bio……甚至有些“獨角獸”藥企已經(jīng)走進了破產(chǎn)流程，如數(shù)字療法先驅Pear Therapeutics、紅細胞療法先驅Rubius等等。

　　“獨角獸”藥企靠PPT融資的模式行不通是關鍵原因，而整個生物技術的泡沫被刺破則是另一部分。由于生物技術行業(yè)的特性，在市場正常的情況下，Biotech們往往需要依靠大量資金的長期投入來完成從技術走向產(chǎn)品驗證的過程。而市場的瘋狂通常會影響B(tài)iotech自然成長的進程，導致“獨角獸”藥企頻出。

　　“刮骨療毒”自救

　　恒瑞醫(yī)藥孫飄揚曾說：“企業(yè)的發(fā)展是根據(jù)企業(yè)的節(jié)奏有序進行，而不是根據(jù)二級市場的節(jié)奏，更不能天天盯著股價來經(jīng)營。”

　　2023年“塌房”的“獨角獸”藥企們，紛紛展開了自救計劃——在開源和節(jié)流兩方面下功夫，可哪些能夠見到成效，還需要時間檢驗。

　　微生物組技術先驅Finch Therapeutics揮淚斬馬謖。在其針對治療復發(fā)性艱難梭菌感染（CDI）的核心產(chǎn)品CP101的Ⅲ期臨床試驗（PRISM4試驗）重回正軌后不久，即今年1月，F(xiàn)inch決定停止該試驗，并專注于實現(xiàn)其知識產(chǎn)權和其他資產(chǎn)的價值。盡管Finch表示相信CP101在CDI和其他適應證方面都具有治療潛力。

　　對于任何一個藥企來說，做出砍掉Ⅲ期臨床的決定都相當艱難，尤其是Biotech，往往會跟隨著大幅度的市值下跌。Finch的這一決定是在其管理團隊和董事會對多種因素進行評估后做出的，包括獲得額外資本或合作伙伴關系的前景，PRISM4 試驗的注冊速度比預期慢，持續(xù)未經(jīng)授權使用公司知識產(chǎn)權的有害影響等等。

　　此前Finch已做出了多般努力。比如在2022年4月、2022年9月分別宣布了實施某些費用削減的措施，包括裁員、終止供應商合作。同時對產(chǎn)品線進行了戰(zhàn)略審查，并在同年11月宣布決定暫停啟動計劃中的 FIN-211治療自閉癥譜系障礙（ASD）的Ⅰ期臨床試驗（即AUSPIRE試驗）。

　　Finch還在年報中提醒，因為戰(zhàn)略調(diào)整過程成本高昂、耗時且復雜，如果執(zhí)行未成功可能會尋求包括解散和清算公司在內(nèi)的其他選擇。6月9日，該公司宣布將其普通股反向分割，旨在將其普通股的每股交易價格提高至使Finch能夠滿足在納斯達克全球精選市場繼續(xù)上市的最低價格要求。

　　令人唏噓的是，一邊是先驅Finch掙扎在生命線上下，另一邊其所在的微生物組治療市場卻顯現(xiàn)出高增長的活力。Delvens最近的研究顯示，微生物組治療市場將以 31.1%的年復合增長率擴張，到 2030年將達到12億美元。所以不是行業(yè)不行了，而是先驅們被資本催熟了。但問題的關鍵是先驅Finch還能撐到那個時候嗎？

　　在“活下去”這場戰(zhàn)爭中，更年輕的Instil表現(xiàn)得更加敏銳和果敢。2022年10月31日，Instil宣布暫停ITIL-168和ITIL-306的臨床入組，原因是由于生產(chǎn)問題導致ITIL-168生產(chǎn)成功率下降，部分患者無法獲得足夠的給藥劑量。Instil將采取糾正措施以提高生產(chǎn)成功率，再重啟臨床入組。

　　到12月，Instil的董事會批準了其對臨床前和臨床開發(fā)項目戰(zhàn)略優(yōu)先順序的調(diào)整。這一決定涉及重新分配資源，以專注于推進ITIL-306、CoStAR平臺和其他下一代TIL技術，同時停止ITIL-168的開發(fā)計劃。作為該戰(zhàn)略重組計劃的一部分，Instil已將美國員工人數(shù)減少到約15人，負責領導全球業(yè)務運營。今年1月，該公司又宣布將其幾乎所有的研發(fā)業(yè)務（包括臨床產(chǎn)品制造和臨床試驗業(yè)務）整合到英國曼徹斯特的工廠。

　　這些舉措給Instil帶來的最大好處，就是進一步將其預期的現(xiàn)金跑道延伸到2026年之后，讓它能活下去，撐過這個寒冬。Instil對未來的評估相當謹慎，其在年報中表示，還在評估潛在出售或租賃生產(chǎn)基地的機會，以及其他租賃設施的轉租，這將進一步延長現(xiàn)金跑道。

　　相比兩家臨床前/臨床階段的技術先驅，有商業(yè)化產(chǎn)品的Orchard Therapeutics情況要好得多，但現(xiàn)在的情勢下企業(yè)不能不未雨綢繆，Orchard也在展開自救。

　　Orchard目前有兩款商業(yè)化產(chǎn)品，第一款產(chǎn)品Strimvelis于2016年獲得EMA批準，是全球唯一被批準用于兒童缺陷基因修復的療法，但由于其定價（64.8萬美元）昂貴、患者稀少，商業(yè)化并不順利。2022年銷售額只有181萬美元，相當于3名患者接受了該產(chǎn)品的治療。另一款產(chǎn)品Libmeldy則于2020年12月獲得EMA批準，并于2022年Q1進行了首次商業(yè)銷售,2022年銷售額1880萬美元。

　　基于市場的反饋，Orchard決定及時止損。2022年3月，Orchard宣布決定專注于嚴重的神經(jīng)代謝疾病和早期研究項目，并停止對罕見原發(fā)性免疫缺陷項目的投資并尋求戰(zhàn)略替代方案，包括用于治療濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征（WAS）的OTL-103、OTL-102，用于治療X-CGD和Strimvelis。為了實現(xiàn)這一新的戰(zhàn)略重點，Orchard還裁員了約30%的員工隊伍。此外在開源上，Orchard于今年3月宣布進行私募融資，初步交割完成后，收益總額約為3400萬美元。

　　而Black Diamond自救的方式有所不同。除及時終止相關項目外，它還將自己的突變-變構-藥理學(MAP)藥物發(fā)現(xiàn)引擎支持的某些早期發(fā)現(xiàn)階段抗體項目分拆至Launchpad Therapeutics，這是一家旨在利用MAP藥物發(fā)現(xiàn)引擎進行發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化大分子治療學，以尋求效率最大化。

　　總體來看，這些“獨角獸”藥企們大多數(shù)通過“刮骨療毒”般的自救將自己的現(xiàn)金跑道延長到了2024年第三季度及之后，不過也有個別公司在今年第三季度就要迎來“撕裂”。

　　重回巔峰的機遇

　　市值千億美元的吉利德，在不到30年的時間，以近250億美元的年銷售額在2014年躋身全球TOP10藥企。它憑借的是圍繞優(yōu)勢領域的差異化創(chuàng)新、出色的融資及資金規(guī)劃、前瞻化的精準收并購，幾大因素缺一不可。

　　尤其值得Biotech學習的是，吉利德持續(xù)的聚焦精神。無論是流感神藥奧司他韋，還是HIV創(chuàng)新藥必妥維、丙肝治愈神藥Sovaldi、Harvoni、Epclusa、Vosevi等四代產(chǎn)品，這些爆品都來自吉利德持續(xù)專注的抗病毒領域。

　　“獨角獸”藥企們?nèi)绾尾拍芑氐皆?jīng)的市值巔峰？

　　“事實是他們短期內(nèi)很難回到2020年-2021年上半年那樣的狀態(tài)了，因為那段時間并不是資本市場的正常狀態(tài)，他們有的也不該是‘獨角獸’。”在美國做投資的業(yè)內(nèi)人士Leon表示，他們現(xiàn)在更應該思考的是怎么讓自己活下來，而不是對回到非正常狀態(tài)抱有幻想。

　　就資本市場而言，當下極度理性的資本市場的確對Biotech如何“殺出重圍”提出了更高的要求，但對于行業(yè)和投資者而言這卻是一次去粗取精、擠壓泡沫的機會。

　　Leon給出了一些建議：首先Biotech仍要以創(chuàng)新為上，保持對技術的敏銳度，無論是美國的Biotech還是中國的。未能跟上創(chuàng)新步伐的公司一定會發(fā)現(xiàn)在保持競爭力方面很有挑戰(zhàn)性。

　　第二要聚焦管線，可以選擇大的成長性賽道中未被滿足的臨床痛點，有差異化地、有針對性地聚集于核心管線，提升資金使用效率，以有限的資金去高效地達成研發(fā)里程碑。第三要深刻認知合作大于競爭的趨勢，全球范圍內(nèi)大合作的趨勢不會改變，要適時拓寬研發(fā)和商業(yè)化的思路，明白“抱團取暖”優(yōu)于“單槍匹馬”。

　　特別對于中國的生物技術公司來說，適應監(jiān)管尤為重要，在中國監(jiān)管對于Biotech的塑造發(fā)揮著至關重要的作用。更嚴格的法規(guī)出臺，尤其是與藥品審批和知識產(chǎn)權保護有關的法規(guī)出臺后，一批無法適應監(jiān)管變化的Biotech可能面臨經(jīng)營困難，但整個行業(yè)的創(chuàng)新質量必將隨著監(jiān)管的明晰逐漸上升到一個新的臺階。

　　潮水褪去后，具有真正技術積累、強執(zhí)行力的優(yōu)質公司一定會贏得發(fā)展。“塌房”的“獨角獸”公司們也仍有機會迎來自證。